生物工程师能够定制细胞基因组，以创造出对抗疾病的“细胞疗法”，但他们在设计一种特殊的激活蛋白——转录因子时遇到了困难，这种蛋白能够打开生物工程基因的开关，同时不偶然激活细胞中一些自然存在的基因。
在《细胞》期刊上发表的一项研究中，来自莱斯大学、波士顿大学、哈佛医学院、达特茅斯学院和哈佛大学威斯研究所的生物工程师展示了他们如何利用一种受自然启发的方法，几乎消除了这种“脱靶”基因激活的现象。
“我们让转录因子变得更弱，”共同资深作者Caleb Bashor表示，他是莱斯大学生物工程和生物科学的助理教授，并参与了这项研究的领导工作。“由于它们的结合力整体较弱，因此它们脱靶的可能性几乎为零。”
通常情况下，生物工程师倾向于设计强结合的转录因子，以确保目标基因在预期的时间被激活。尽管削弱转录因子似乎与常规思维相悖，但Bashor的研究小组多年来一直与波士顿大学的Ahmad“Mo”Khalil小组合作，通过团队协作构建和测试使用较弱转录因子的工具。
“转录因子在基因回路中充当‘线路’，将回路中不同基因的表达连接起来，”Bashor解释道。
基因回路是一组共同协作以执行特定功能的基因。例如，在之前的研究中，Bashor及其同事实现了执行可编程布尔逻辑、信号处理、模数转换及其他复杂任务的电路。
每个转录因子通过与特定DNA序列结合来激活其目标基因。例如，生物工程师可以利用一种转录因子打开基因回路的特定元件，另一种转录因子则将其输出从低调升高，还有一种转录因子负责关闭它。
为了确保这些被削弱的转录因子在需要时能够激活它们的靶基因，Bashor、Khalil及其同事们采用了一种称为合作组装的现象。在他们的细胞中，转录因子只有在与一个或多个其他转录因子结合形成一个大型蛋白质复合体后，才能激活其靶标。组装后的复合体作为一个整体，激活目标基因。
“我们的设计使得它们作为一个群体强大，但单独却很弱，”Bashor说。“这确保了它们唯一能聚集在一起激活的基因是回路中的基因。”这样做的结果是基因回路能够正常工作，同时也“稳定”并长期保留在细胞中。”
Bashor表示，自然界在复杂生命体中使用类似策略的现象是该项目的灵感来源。
为了说明这项工作的潜力，他以细胞疗法为例。在许多情况下，患者接受的工程细胞数量远远少于产生治疗效果所需的数量。换句话说，只有当基因工程细胞茁壮成长、繁殖并形成足够大的群体来对抗疾病时，这种治疗才会有效。
他说：“任何偏离目标的互动都会降低成功的几率。”“我们的方法提供了一套通用规则，工程师可以利用这些规则将基因回路与宿主细胞隔离，从而减轻脱靶负担。”
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希望本篇文章《弱转录因子的协同作用提升效果》能对你有所帮助！
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